刘同征
刘同征，男，博士，暨南大学药学院研究员。2003-2009年在The Ohio State University攻读博士学位。2009-2015年在Mayo Clinic博士后期间从事DNA损伤应答、肿瘤转移及耐药的研究，2015年获聘Mayo Clinic助理教授，2017获聘暨南大学肿瘤药理研究所研究员。刘同征实验室主要聚焦关键蛋白的异常翻译后修饰在促进肿瘤发生和发展的机制研究，阐明调控肿瘤转移和耐药的关键信号通路，为恶性肿瘤的临床治疗提供了潜在药物干预靶点，并基于药靶的高通量筛选平台进行活性化合物筛选、活性确认和转化。基于上述研究成果，申请人以通讯作者或第一作者(含共同)已在Cell、Molecular Cell，Nature Communications、Cancer Research、Advanced Science、Cell Death and Differentiation和Oncogene等国际主流杂志发表SCI论文多篇，研究成果得到国际同行的高度认可。基于上述研究，提交关于肿瘤的分子诊断及治疗的专利申请4项，其中获批美国专利2项。
2003-2009 博士 The Ohio State University 导师： Dale Hoyt
1999-2002 硕士 中国药科大学 导师：钱之玉
1995-1999 学士 山东大学
2017- 研究员 暨南大学
2015-2017 助理教授 Mayo Clinic
2009-2015 博士后 Mayo Clinic
学术成果1. 确认STK19-NRAS通路作为干预治疗黑素瘤的靶点
原癌基因RAS的突变活化是多种肿瘤发生的关键机制之一。 黑色素瘤是黑色素细胞恶性转化产生恶性程度极高的皮肤癌，其中含有NRAS激活突变的黑色素瘤占所有黑色素瘤的25-30%左右，是恶性程度最高且迄今尚未有有效的靶向治疗方案。针对上述难题，与波士顿大学崔儒涛教授等合作利用激酶组siRNA文库筛选发现新颖的丝/苏氨酸蛋白激酶STK19是NRAS的上游激活因子，其能够直接磷酸化和激活NRAS。在此基础上研究筛选了靶向蛋白激酶STK19的小分子抑制剂能有效地抑制NRAS介导的黑色素瘤的发生和发展，可望发展成为NRAS介导的黑色素瘤的靶向药物（Cell 2019）。
上述研究成果被国内外同行在Trends Cell Biol, Cell, Cancer Discov，Mol Cell, Gut, JCO和JCI等国际顶级杂志在内的学术期刊、论文引证和评述300余次。这项关于STK19-NRAS的研究在线发表即引起国内外学者以及媒体的广泛关注，认为该研究“关闭激活NRAS的开关，有望治疗25%的难以治疗的黑色素瘤患者”。Cancer Discov针对此研究配发了专题评述（Previews），详细阐述并高度评价了该发现的基础理论价值和临床指导意义。
学术成果2. 确认CDK1-USP29-Twist1和CDK4/6-DUB3-Snail1通路作为干预治疗三阴性乳腺癌转移和耐药的靶点
转移和耐药是三阴性乳腺癌（TNBC）患者主要致死原因，而EMT是决定肿瘤转移的关键环节。我们针对EMT重要转录因子Twist1和 Snail1发现了影响其蛋白稳定的CDK1-USP29-Twist1和CDK4/6-DUB3-Snail1信号轴（ Adv. Sci. 2023，Nat Commun 2017）。Twist1和Snail1蛋白的稳定性分别收到受去泛素化酶USP29和DUB3的调控， 蛋白激酶CDK1和CDK4/6对于维持这些去泛素化酶的活性至关重要。在此基础上，我们证明了临床批准的靶向药物CDK4/6抑制剂Palbociclib以及CDK1抑制剂能显著抑制TNBC的耐药和转移。我们这一研究确认了这两条信号通路可以作为干预治疗TNBC转移和耐药的良好靶点，引起国内外学者以及媒体的广泛关注，认为该研究“有望扩展CDK4/6抑制剂的临床使用，以预防SNAIL蛋白高表达癌症的转移”。基于此项研究，Mayo Clinic正在开展新的临床研究，将集中在CDK 4/6抑制剂的作用及其抑制转移风险最高的三阴性乳腺癌患者的肿瘤转移的潜力。
学术成果3. 发现了调控化疗药物敏感性的靶标蛋白PIN1, CDK1，USP9和USP5
肿瘤耐药是影响临床化疗疗效和决定病人生存时间的主要因素之一。抑癌蛋白pVHL和多种原癌蛋白在恶性肿瘤中的异常表达，与肿瘤的发生和耐药密切相关，而其调控机制并不清楚。本实验研究发现在TNBC，结直肠癌，胰腺癌和卵巢癌等多种恶性肿瘤中， 蛋白激酶CDK1和肽基脯氨酰顺反异构酶PIN1均能促进pVHL的泛素化修饰和降解。更为重要的是全反式维甲酸ATRA能显著抑制PIN1的活性从而增加pVHL的表达从而抑制肿瘤的进展。ATRA作为一个用于治疗急性早幼粒细胞白血病的临床批准药物，具有良好的耐受性以及低毒等特点，本研究为PIN1抑制剂和CDK1抑制剂用于这些恶性癌症的治疗提供了新的方向（Cell Death Differ. 2023）。本课题组还发现了几个与TNBC药物敏感性相关的蛋白USP9X和USP5，其通过影响转录因子YAP1，Snail1和HIF2A的蛋白稳定性从而调控乳腺癌细胞的药物敏感性 （Oncogene 2018，J Cell Physiol. 2022 两篇）。这一发现为USP9X和USP5抑制剂和其他抗肿瘤药物联合使用治疗乳腺癌耐药提供了理论依据。
学术成果4. 筛选了靶向KRASG12C的可逆共价PROTAC分子
肺癌是肺癌是全球肿瘤发病率和死亡率最高的癌种，KRASG12C突变在肺癌中最为常见。特异性靶向KRASG12C蛋白活性的小分子药物AM-510等普遍存在耐药性的问题。本实验室与药学院陆小云课题组合作设计和筛选了一类结构新颖的基于可逆共价反应的靶向蛋白水解的嵌合体（PROTAC）分子，这类化合物发挥抑制剂和降解剂的双重功能，从而有效地抑制KRASG12C介导的肺癌细胞的增殖，可望发展成为KRASG12C的靶向药物（Eur J Med Chem. 2022）。
学术成果5. 阐述了TCF21high肿瘤周细胞促进结直肠癌转移的功能和分子机制，为结直肠癌血源性转移提供了潜在的诊断标志物
结直肠癌是全球发病率和致死率最高的肿瘤之一，其中肝转移是结直肠癌患者致死的主要原因且迄今尚未有有效的靶向治疗方案。针对上述难题，与暨南大学叶文才和张冬梅教授合作利用单细胞测序技术，检测了来自伴随或不伴肝转移结直肠癌患者的肿瘤周细胞（TPCs），发现这类细胞的高异质性，进而鉴定出13个不同的TPC亚群，其中TCF21high的周细胞亚群使血管周围细胞外基质硬化，胶原重排，基底膜降解，促进血管周易转移微环境和结直肠癌肝转移。进一步研究发现integrin α5抑制FAK/PI3K/DNMT1通路，降低TCF21的DNA甲基化，促进了该基因表达，增加TCF21high TPC亚群从而加速结直肠癌肝转移。本研究鉴定出新的周细胞亚群，为直肠癌肝转移血源性转移提供了一个潜在的诊断标志物和新的治疗靶点(Gut 2023)。
学术成果6. 发现了影响胰腺导管癌药物敏感性的分子开关HEATR1蛋白
胰腺导管癌的一线化疗药物Gemcitabine的耐药十分常见，机制不明。我们通过肿瘤全基因组关联研究(GWAS) 筛查发现一个与胰腺癌药物治疗敏感性呈正相关的生物标志物HEATR1。进一步的研究揭示HEATR1蛋白可以作为支架蛋白结合并激活磷酸酶PP2A，进而削弱同时结合到HEATR1蛋白支架上的丝、苏氨酸激酶AKT的磷酸化状态，从而增加胰腺导管癌对Gemcitabine敏感性（Cancer Res 2016)。这些发现提示HEATR1不仅是决定胰腺导管癌细胞对Gemcitabine呈现敏感或耐药的分子开关，而且是一个有价值的克服耐药的干预靶点。我们的研究也为Gemcitabine和AKT抑制剂联合用药治疗胰腺导管癌提供了理论依据。
学术成果6. 发现DNA 损伤修复应答和能量代谢通路交叉节点SIRT1-TopBP1信号轴
基因组不稳定性与肿瘤的发生及耐药有密切关系。但肿瘤细胞如何根据所处环境的营养状况启动DNA 损伤修复应答影响细胞对化疗药物敏感性尚不清楚。围绕这一问题，我们从Class III去乙酰化酶SIRT1出发展开研究。申请人发现SIRT1与ATR上游信号通路关键分子TopBP1相互作用。申请人的研究首次确定了SIRT1-TopBP1信号轴是代谢检查点反应和DNA损伤检查点反应调控中一个关键的信号开关，对于维持应激条件下的基因组稳定性至关重要。该项学术成果发表在Mol Cell, 2014。
作为课题负责人，已获得中国自然科学基金面上项目和省部级等基金项目10余项。
国家自然科学基金项目（面上项目）
项目批准号 81773758
项目名称 SIRT1-USP29-Twist1轴诱导EMT调控乳腺癌肿瘤干细胞干性、转移及耐药的研究
起止年月 2018-01-01—2021-12-31 （已结题）
广州市科技计划项目（一般项目专题）
项目批准号 201804010493
项目名称 SIRT1-USP29-Twist1轴诱导EMT调控乳腺癌转移及耐药的研究
起止年月 2018-04-01—2021-03-31 （已结题）
广东省省级科技计划项目
项目批准号 2023A0505050149
项目名称 UFMylation修饰在维持BAP1的活性以及调控肿瘤转移和化疗耐药中的机制研究
起止年月 2023-09-01—2025-8-31
广东省自然科学基金（面上项目）2024A1515013266
AMPKα-BAP1-pVHL轴调控胰腺癌转移和化疗耐药的机制研究
起止年月
广东省自然科学基金（面上项目）2019A1515011934
项目名称：能量感受器AMPK调控三阴性乳腺癌转移的机制研究
起止年月 2019-10-01—2022-09-30 （已结题）
广东省自然科学基金（面上项目）2021A1515011233
项目名称：去泛素化酶USP9X调控DNA损伤应答及卵巢癌耐药的研究
起止年月 2020-10-01—2023-09-30
交叉学科培育专项
项目批准号21622102
项目名称基于乏氧微环境抗血管治疗对肿瘤血管生成拟态的动态多功能MRI
起止年月2022-01—2023-12-31
暨南大学医学联合基金
项目批准号YXJC2022006
项目名称 探索研究CDK1-USP33-SIN1轴在胰腺癌中调控肿瘤增殖和耐药中的作用及其机制
起止年月 2022-07-01—2024-06-30
省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室开放课题
项目批准号 QJJ[2022] 420
项目名称 BAP1-pVHL轴调控胰腺癌的机制研究及特异性靶向pVHL蛋白稳定性的药用植物活性化合物的筛选
起止年月 2023-01-10—2025-01-10
教育部中药现代化与创新药物研究国际合作联合实验室开放课题
项目批准号
项目名称 去泛素化酶BAP1调控胰腺癌增殖和化疗敏感性的作用和机制研究
起止年月 2022年11月1日—2023年10月31日
眼科学国家重点实验室开放课题
项目批准号
项目名称 BAP1调控葡萄膜恶性黑色素瘤转移的机制研究
起止年月 2019-05—2020-12 已结题）
珠江人才计划引进高层次人才
1. Zhenkun Lou; Tongzheng Liu. METHOD OF TREATING CANCER METASTASIS BY CDK4/6 INHIBITOR. 2020-6-23, US 10,690,673 B2 (授权)
2. Zhenkun Lou; Tongzheng Liu. HEATR1 AS A MARKER FOR
CHEMORESISTANCE. 2022-06-28, US 11,371,009 B2 （授权）
3. Dongmei Zhang, Minfeng Chen, Wencai Ye, Jianhua Pan, Yong Li, Tongzheng Liu and Qi Qi. TUMOR PERICYTES, ISOLATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF. 2021-11-18, WO 2021/227435 A1（授权）
4. 张冬梅， 陈敏锋，叶文才，潘京华，李勇，刘同征，齐琦一种肿瘤血管周细胞及其分离方法与应用. 2021-11-19, CN 113667629A (授权）
5. 刘同征; 官堂明; 王云; CDK1-USP29-Twist1信号通路下调剂的医药用途和药物组合. 2021-05-28，202110590898.2
通讯/第一作者
Guan T*, Li M*, Song Y*, Chen J, Tang J, Zhang C, Wen Y, Yang X, Huang L, Zhu Y, Wang H, Ding K #, Zheng J #, Zhang H #, Liu T #. Phosphorylation of USP29 by CDK1 Governs Twist1 Stability and Oncogenic Functions. Adv. Sci. 2023 Apr;10(11):e2205873. doi: 10.1002/advs.202205873. Epub 2023 Feb 13（ #通讯） (IF 17.5)
Chen J*, Li M*, Liu Y*, Guan T, Yang X, Wen Y, Zhu Y, Xiao Z, Shen X, Zhang H#, Tang H#, Liu T #. PIN1 and CDK1 Cooperatively Govern pVHL Stability and Suppressive Functions. Cell Death Differ. 2023 Apr;30(4):1082-1095. doi: 10.1038/s41418-023-01128-x. Epub 2023 Feb 23. ( #通讯） (IF 15.8)
Yang F*, Wen Y*, Wang C, Zhou Y, Zhou Y, Zhang ZM, Liu T#, Lu X#. Efficient targeted oncogenic KRAS G12C degradation via first reversible-covalent PROTAC. Eur J Med Chem. 2022 Feb 15;230:114088. doi: 10.1016/j.ejmech.2021.114088. Epub 2022 Jan 3.（ #通讯）（IF 7.1）
Li X*, Pan J*, Liu T*, Yin W, Miao Q, Zhao Z, Gao Y, Zheng W, Li H, Deng R, Huang D, Qiu S, Yiran Zhang, Qi Q, Deng L, Huang M, Tang P, Cao Y#, Chen M#, Ye W#, Zhang D#. Novel TCF21high pericyte subpopulation promotes colorectal cancer metastasis by remodelling perivascular matrix. Gut 2023 Apr;72(4):710-721. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327913. Epub 2022 Sep 7
Guan T*, Yao X*, Liang H*, Chen J, Chen Y#, Zhu Y#, Liu T#. Deubiquitinating enzyme USP9X regulates metastasis and chemoresistance in triple-negative breast cancer by stabilizing Snail1. J Cell Physiol. 2022 Jul;237(7):2992-3000 doi: 10.1002/jcp.30763. Epub 2022 May 3. （ #通讯）（IF 6.4）
Wen Y*, Zhu Y, Zhang C, Yang X, Gao Y, Li M, Yang H#, Liu T#, Tang H#. Chronic inflammation, cancer development and immunotherapy. Front Pharmacol. 2022 Oct 14;13:1040163. doi: 10.3389/fphar.2022.1040163. eCollection 2022.（ #通讯）（IF 5.8）
Zhang C, Ma Y, Zhang J, Kuo JC, Zhang Z, Xie H, Zhu J, Liu T#. Modification of Lipid-Based Nanoparticles: An Efficient Delivery System for Nucleic Acid-Based Immunotherapy. Molecules 2022 Mar 17;27(6):1943. doi: 10.3390/molecules27061943. （ #通讯）（IF 4.9）
Huang W, Liu X, Zhang Y, Deng M, Li G, Chen G, Yu L, Jin L, Liu T#, Wang Y#, Chen Y#. USP5 promotes breast cancer cell proliferation and metastasis by stabilizing HIF2alpha. J Cell Physiol. 2022 Apr;237(4):2211-2219. doi: 10.1002/jcp.30686. Epub 2022 Jan 31.（ #通讯）（IF 6.4）
Shi T, Bai J, Yang D, Huang L, Fan HF, Zhang DW, Liu T#, Lu G#. Identification of candidate biomarkers for severe adenovirus community-acquired pneumonia by proteomic approach. Heliyon. 2022 Sep 28;8(10):e10807. doi: 10.1016/j.heliyon.2022.e10807. eCollection 2022 Oct.（ #通讯）
Yin C*, Zhu B*, Zhang T*, Liu T*, Chen S, Liu Y, Li X, Miao X, Li S, Mi X, Zhang J, Li L, Wei G, Xu ZX, Gao X, Huang C, Wei Z, Goding CR, Wang P#, Deng X#, Cui R#. Pharmacological Targeting of STK19 Inhibits Oncogenic NRAS-Driven Melanomagenesis. Cell. 2019 Feb 21;176(5):1113-1127. （*第一 #通讯）（IF 41.5）
Li L*, Liu T*#, Li Y, Wu C, Luo K, Yin Y, Chen Y, Nowsheen S, Wu J, Lou Z#, Yuan J#. The deubiquitinase USP9X promotes tumor cell survival and confers chemoresistance through YAP1 stabilization. Oncogene. 2018 May;37(18):2422-2431. PMID:29449692 (*第一 #通讯) （IF 9.8）
Liu T, Yu J, Deng M, Yin Y, Zhang H, Luo K, Qin B, Li Y, Wu C, Ren T, Han Y, Yin P, Kim J, Lee S, Lin J, Zhang L, Zhang J, Nowsheen S, Wang L, Boughey J, Goetz MP, Yuan J#, Lou Z#. CDK4/6-dependent activation of DUB3 regulates cancer metastasis through SNAIL1. Nat Commun. 2017 Jan 9;8:13923. PMID:28067227 (#通讯) （IF 14.9）
Liu T*, Fang Y*, Zhang H, Deng M, Gao B, Niu N, Yu J, Lee S, Kim J, Qin B, Xie F, Evans D, Wang L, Lou W#, Lou Z#. HEATR1 Negatively Regulates Akt to Help Sensitize Pancreatic Cancer Cells to Chemotherapy. Cancer Res. 2016 Feb 1;76(3):572-81. PMID:26676747 (*第一 #通讯) （IF 12.7）
Liu T*, Lin YH, Leng W, Jung SY, Zhang H, Deng M, Evans D, Li Y, Luo K, Qin B, Qin J, Yuan J#, Lou Z#. A divergent role of the SIRT1-TopBP1 axis in regulating metabolic checkpoint and DNA damage checkpoint. Mol Cell. 2014 Dec 4;56(5):681-95. PMID:25454945 (*第一 #通讯) （IF 17.9）
Liu T, Schneider RA, Lee NY, Hoyt DG. Peptidylprolyl cis/trans isomerase, NIMA-interacting 1 (PIN1) regulates pulmonary effects of endotoxin and tumor necrosis factor-α in mice. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Sep 26;452(3):468-72. PMID:25159840
Liu T, Schneider RA, Hoyt DG. Calpastatin is regulated by protein never in mitosis gene A interacting-1 (PIN1) in endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2011 Oct 28;414(3):581-6. PMID:21982763
Liu T, Schneider RA, Shah V, Huang Y, Likhotvorik RI, Keshvara L, Hoyt DG. Protein Never in Mitosis Gene A Interacting-1 regulates calpain activity and the degradation of cyclooxygenase-2 in endothelial cells. J Inflamm (Lond). 2009 Jun 22;6:20. PMID:19545424
Liu T, Huang Y, Likhotvorik RI, Keshvara L, Hoyt DG. Protein Never in Mitosis Gene A Interacting-1 (PIN1) regulates degradation of inducible nitric oxide synthase in endothelial cells. Am J Physiol Cell Physiol. 2008 Sep;295(3):C819-27PMID:18650263
共同作者
Chen S, Zhu B, Yin C, Liu W, Han C, Chen B, Liu T, Li X, Chen X, Li C, Hu L, Zhou J, Xu ZX, Gao X, Wu X, Goding CR, Cui R. Palmitoylation-dependent activation of MC1R prevents melanomagenesis. Nature. 2017 Sep 21;549(7672):399-403.
Nowsheen S, Aziz K, Aziz A, Deng M, Qin B, Luo K, Jeganathan KB, Zhang H, Liu T, Yu J, Deng Y, Yuan J, Ding W, van Deursen JM, Lou Z. L3MBTL2 orchestrates ubiquitin signalling by dictating the sequential recruitment of RNF8 and RNF168 after DNA damage. Nat Cell Biol. 2018 Apr;20(4):455-464.
Yang Z, Shi J, Xie J, Wang Y, Sun J, Liu T, Zhao Y, Zhao X, Wang X, Ma Y, Malkoc V, Chiang C, Deng W, Chen Y, Fu Y, Kwak KJ, Fan Y, Kang C, Yin C, Rhee J, Bertani P, Otero J, Lu W, Yun K, Lee AS, Jiang W, Teng L, Kim BYS, Lee LJ. Large-scale generation of functional mRNA-encapsulating exosomes via cellular nanoporation. Nat Biomed Eng 2020 Jan;4(1):69-83.
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Lee SB, Kim JJ, Nam HJ, Gao B, Yin P, Qin B, Yi SY, Ham H, Evans D, Kim SH, Zhang J, Deng M, Liu T, Zhang H, Billadeau DD, Wang L, Giaime E, Shen J, Pang YP, Jen J, van Deursen JM, Lou Z. Parkin Regulates Mitosis and Genomic Stability through Cdc20/Cdh1. Mol Cell. 2015 Oct 1;60(1):21-34.
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